从2D到3D的癌细胞模型——纳米药物输送系统研究的谜团 MDPI Nanomaterials

  迄今为止，癌症仍然是全世界内导致死亡的根本原因之一。针对癌细胞的纳米药物载体目前是癌症治疗的有效手段之一，因而这种靶向治疗也受到了广泛关注。近年来，由于多功能纳米粒子的特性，使得其在生物医学应用领域取得了巨大研究进展，然而精心设计的纳米粒子治疗实验很少能达到临床阶段，因为虽然其在标准2D细胞培养系统中的结果较好，但往往在体内模型临床研究中的结果却不尽如人意 [1]。相比之下，3D细胞培养系统模型能够良好的模拟体内肿瘤生物学环境，因此受到慢慢的变多的学者关注并激发他们进行了大量深入的研究。

  为了给用于纳米载体癌症治疗的3D癌症细胞模型研究人员提供全面指南，来自鲁汶大学(Catholic University of Louvain) 的Susana Rocha教授及其研究团队针对该研究在Nanomaterials期刊上发表了一篇综述型论文。在这篇综述中，作者概述了目前各种不同的3D癌细胞模型，并讨论它们在纳米医学领域的应用，同时对照指出了每种3D癌细胞模型生物应用的优缺点，详细解释了每种模型与肿瘤组织的体内生理联系，此外还总结了每种模型在评估纳米载体设计特定方面的潜在贡献，为3D癌细胞模型在纳米药物生物医学领域的开发、研究和应用提供理论指导。

  该文章对目前可用的3D癌细胞模型的模拟原理和应用进行了全面的概述，将不同的三维细胞模型分为无支架3D模型、嵌入式支架3D模型和微流体平台模型。

  目前最流行的无支架3D细胞模型之一是多细胞肿瘤球形 (MCTS) 模型 [2]。最常用的制备球状体的方法如图1所示。大量研究表明，在该模型下纳米载体的特性例如纳米颗粒尺寸、颗粒表面电荷、表面功能化都能影响其在实体肿瘤中渗透和扩散的能力。

  图1. 多细胞肿瘤球 (MCTS) 制备方法说明方案: (A) 悬滴法; (B) 液体叠加法; (C) 旋转瓶(搅拌或旋转容器)法; (D) 磁性培养法; (E) 描述增殖分布的球形生理学示意图。描绘了增殖细胞 (橙色，外层)、静止细胞 (紫色，中层) 和坏死细胞 (紫色，核心) 的分布。(注：细胞密度在外层较低)

  与无支架3D模型相比，使用嵌入式支架3D模型能够验证肿瘤细胞外围基质 (ECM) 模拟支架对纳米颗粒内化的影响。对于嵌入式支架3D模型，存在天然和合成两种不一样的支架。最常用的天然支架是基于胶原蛋白、弹性蛋白、明胶、透明质酸聚合物基质或基质凝胶的支架，而合成类中聚乙醇酸 (PGA)、聚乳酸 (PLA) 和聚乙二醇 (PEG) 是最常用的支架材料。

  流体动力学是模拟体内生理至关重要的一面。微流控器件提供了一个可定制的平台来研究可控流动条件下的复杂 (多) 细胞结构。有必要注意一下的是，在传统的2D细胞培养系统中没有液体流动会影响实验结果，这一点是3D细胞模型与之截然不同的地方。关于纳米颗粒在3D模拟癌症系统中的测试，研究人员开发了不同的微流控平台，如下图2所示。

  图2. 不同微流控装置的原理图。(A) 弯曲微通道装置; (B) 永久u形微结构的装置; (C) 双层微流控芯片装置; (D) 梯形柱体装置; (E) 三通道装置：毛细血管、间质和淋巴通道。

  本文对目前可用的3D癌细胞模型的模拟原理和应用进行了全面的概述，将不同的三维细胞模型分为无支架模型、嵌入式支架模型和基于微流控的模型，并比较分析了三类模型的优缺点，以及各类模型目前所取得的成果各自在多大程度上影响了纳米医学的发展 (见图3)。

  图3. 不同3D细胞培养系统模型系统各自优缺点以及它们为纳米医学发展提供的贡献比较说明。

  在此基础上，作者对3D细胞培养系统模型在纳米医学上的应用机理以及表征手法等进行展望，强调了它们作为药物传递研究平台的潜力，并指出使用时的相关挑战，从而为3D细胞培养系统模型在纳米生物医学的应用奠定基础。此模型在体外和体内的研究之间搭建基础桥梁，最终为纳米颗粒转化到体内以及临床分期铺平道路。

  Nanomaterials(ISSN 2079-4991;IF 4.324）是一个与纳米材料研究相关的国际性开放获取期刊。目前已被SCIE、Scopus 等重要数据库收录。Nanomaterials期刊采用单盲同行评审，一般审稿周期平均约为12.8天，稿件接收后约3.7天可见刊。

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